心脏杂志(ChinHeartJ)2010,22(3) 441

综　述

药物基因组学研究与高血压病的个体化用药

徐承华综述,杨玉雯审校

(皖南医学院弋矶山医院,安徽芜湖241001)

摘要:药物基因组学是高血压病个体化治疗的分子生物学基础。高血压病药物基因组学的深入研究,为临床医生选择更适合个体的抗高血压治疗提供依据,从而达到最有利于患者的治疗效果。关键词:高血压;个体化治疗;药物基因组学

中图分类号:R544.1　　　文献标识码:A　　　文章编号:100927236(2010)032441203

　　原发性高血压是一种由环境因素和遗传因素共

[1]

同决定的多基因病。目前,高血压药物治疗中一个普遍的问题就是药物的疗效及不良反应不稳定,

[2]

存在明显的个体差异。[]

,谢酶、案,实现“基因导向型”个体化药物治疗是当今临床药物治疗学的发展方向。1　药物基因组学的研究

G460T[5]

,[6]

Na2K2ATP酶,。

,携带G460T突变基因的患者使用利尿药的短期效应是血压下降幅度更大。第2个影响利尿药降压效果的基因为G蛋白基因,G蛋白可激活细胞膜上的受体,将胞外信号传至胞内,调节酶偶联受体信号和离子通道的转运,进而产生治疗效应。其

中β3亚单位的多态性表现为第10个外显子825C/T的突变。该突变与利尿剂降压的相关性表现在:TT型患者使用利尿药后,其平均收缩压、舒张压下

药物基因组学是20世纪90年代末发展起来的基于功能基因组学与分子药理学的一门科学。药物

遗传多态性是药物基因组学的基础,表现为药物代谢酶、转运体、受体及药物靶标的多态性等。这些多态性的存在可能导致许多药物治疗中药效和毒副作用的个体间差异。药物基因组学从基因水平揭示这些差异的遗传特征,鉴别基因序列中的差异,在基因水平研究药效的差异,并以药物效应及安全性为目标,研究各种基因突变与药效及安全性之间的关[4]

系。它将基因多态性与药物效应个体多样性紧密联系在一起,以此为平台开发药,指导合理用药,提高用药的安全性和有效性。

2　高血压药物相关作用受体及多态性

2.1　利尿剂　利尿剂使细胞外液容量减低,心排血

降比CC型患者更明显,而对于β受体阻滞剂来说,情况则刚好相反,携带T等位基因的患者降压效果较差。Sciarrone等的研究表明,ACE基因型为II的高血压患者对于利尿药的降压效果大于基因型为DD的患者。此外,噻嗪类利尿剂的降压效果与NO

酶E298D突变有关,EE纯合子的高血压患者在利

尿剂作用下舒张压下降(816±014)mmHg,而其他基因型仅下降(711±016)mmHg。

2.2　血管紧张素转换酶抑制剂　血管紧张素转换

酶抑制剂(ACEI)是近年来发展最为迅速的一类抗高血压药物,主要作用于肾素-血管紧张素系统(RAS),通过抑制RAS中的血管紧张素转换酶(ACE)而减少血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)的生成,从而

量降低,并通过利钠作用使血压下降。α2Adducin是

β异源二聚体骨骼肌膜蛋白,参与细胞间信一种α/

号的转运。目前发现α2Adducin基因具功能意义的突变体为G460T,即460位甘氨酸突变为色氨酸。

通讯作者:杨玉雯,主任医师,主要从事高血压病基因组学研究

Email:YANGYUWENWH@Yahoo.com.cn

发挥控制血压,保护靶器官的作用。ACE是ACEI的作用靶点,其基因多态性可影响ACEI的疗效。编码ACE蛋白的基因,根据其第16内含子中287

bp片段的存在与否表现为插入(insertion,I)/缺失(deletion,D)多态性[7]。研究发现血清ACE水平与ACE基因多态性之间有显著相关性,血清ACE活性

高低在不同ACE基因型人群中依次为DD>ID>II型。在ACE基因多态性与药物疗效的相关性研究上,不同的研究者得出的结论不同,甚至完全相反,

作者简介:徐承华,主治医师,硕士生

Email:xuchenghua88@sina.com