中药内的生物制药固体发酵工程系列及其真菌药物 摘要:概述了我国占今中药内的生物制药工程中唯一的固体发酵生产真菌药物的情况，以神曲、猴头菌及槐耳菌质等为代表说明由“制曲工艺”、“固体培养”到固体发酵的理念与工艺的变化与发展，从“普通型固体发酵”发展到“双向型固体发酵”的范例可推断分析占代制曲工艺在基质中应用中药材的作用，说明其貌似粗糙而可能有潜在深刻的内涵履待整理发掘。现已存在建立固体发酵系列工程的可能性，更显示了中药宝库的丰富内容和菌物药的价值，对指导研发新真菌药物有一定理论与实际意义。关键词:固体发酵工程;药用真菌;真菌药物;发酵基质;营养基质;药性基质;全性基质;菌质;药用菌质;药性菌质;双向发酵;制曲工艺;固体培养一定水分的“固体发酵基质”上发酵的供药产物。固体发酵( Solid Substrate Ferment, SSF)，即固体基质发酵是我国传统并特有的一类制药生产工艺，古代称之为“制曲工艺”，始于北魏时期，至今已有1 500余年历史，国外尚未见有这类生产工艺产品的药用报道。 国内现代研究发现这类貌如粗陋的生产工艺属中药内唯一的一类内涵丰富的生物制药工程，其产品“菌质”有着特殊的作用与意义，研发道路宽广、前途远大。为中药固有和仅有的属于发酵工程的真菌药用的“固体发酵工程，;[3J。早期曾用以生产药用的曲、酱、酒(酒酿)等，现代又藉以研发出如槐耳菌质(槐耳颗粒)这类抗癌真菌药物等，其总数约20余种，尚未发现国外有“固体发酵”生产药物的报告或资料与产品等，因此它是中药所特有的生物制药工程，属发酵工程的一类。它在国内的产生与发展大体上分3个时期或阶段。，.，古代的“制曲工艺”及其代表神曲 古代(约从公元5世纪起到20世纪60年代)用“制曲工艺”生产多种药用曲类(含药用的酱与酒酿等)。以神曲[4]为代表，它始记于北魏时期《齐民要术》(公元630年X40年)，异名六曲、六神曲，其制作常于春夏之问(温度较适宜)，原料(今称发酵基质)用农副产品麦鼓、面粉等和少量赤小豆、杏仁(去皮)等打粉，再混合由中药材鲜辣寥、青篙、苍耳等捣成多汁碎片，使成糊饼状，平铺切块、覆盖、保温(即白然发酵)待其表面长出白色菌丝体后干燥待用，但对此工艺长期不甚明其理。神曲性温、味辛，归脾胃经。功能主治:消食化积、健脾和胃，用于饮食停滞、消化不良、肮腹胀满、食欲不振、呕吐泄痢等。李时珍曰:“昔人用曲都是造酒之曲，后医乃造‘神曲’力更胜之”。故历史上长期以来认为它有效但又缺理。神曲沿用至今已有1 500余年历史，其疗效显著是基本原因，现代研究发现神曲中除酵母菌外另有多种真菌，和多种放线菌、细菌等，其白然发酵的菌种复杂，甚至还曾检出黄曲霉，产品成分除大量酵母外，含淀粉酶、维生素B复合体、麦角+<as醇、脂肪、挥发油等，已证实维生素B复合体有一定药效。其他机理性研究有待广泛深入进行，历史上以制曲工艺生产的曲类产品还有多种(表1)，三七发酵产物是片仔痛(为国家一级中药保护品种)配方组分之中药固有的一类生物制药工程 生物技术是现代医药的一个新领

域，内容广泛，涉及生物工程、基因工程、细胞工程、酶工程和发酵工程等，其研发潜力强，前途广，因所有其理论、工艺方法等多源白西方，其产品当属西药范畴。 实际上我国中药内早已存在生物工程所制的药物，但长期以来未受到充分注意，致使对它的认识与发展均颇不足，现在看来它是一项历史悠久、 由神曲和表1可以看出，“制曲工艺”及其产品有以下特点:所有的原料(发酵基质)的配合组成都是用手工操作，以含有一定水分的固态材料(包括农副产品鼓皮、面粉等)与各种有关中草药混合应用，过去常不明其所以，且其生产方式简陋，既没有固定容器与灭菌措施，也不接种特定菌种，仅略加覆盖保温，经一段时问可长出丝状物，即制作成功。这实际上是由空气中真菌等白然接种而生长菌丝体发酵的过程。发酵菌种种类多是另一特点(也有个别品种因基质特殊更适应某一要求来看，显然有颇多不合理处，但所有产品与应种菌种生长，如白梗米较适宜红曲霉菌( Monascus用都有中医药理论经验指导，有性味归经、功能主purpureus Went)生长，在适当条件下会形成“红治等，并有一定疗效，而重要的是要研究阐明它们曲”)。这些情况从现代生物制药发酵工程的原则