大麻受体1阻滞剂的构效关系研究进展

构效关系

大麻受体1阻滞剂的构效关系研究进展

 

大麻受体1阻滞剂的构效关系研究进展

卞红平,周后元

(上海医药工业研究院,上海200437)

  [摘要] 大麻受体1(CB12R)属于G2蛋白耦联受体超家族成员,主要分布于中枢神经系统。选择性的CB1受体阻滞剂通过作用该受体,具有治疗肥胖、酒精依赖、尼古丁成瘾、认知障碍以及胃肠道系统疾病等作

用。目前,已发现有许多二芳基吡唑类和基于此类化合物衍生出来的多种类型化合物表现出较高的选择性和较好的阻断活性。现综述该类药物的作用机制、结构修饰和构效关系。

[关键词] 大麻受体1;阻滞剂;利莫那班;构效关系

[中图分类号]R966;R994.1  [文献标识码]A  [文章编号]1003-3734(2008)06-0450-06

Progressesintheinvestigationsofcannabinoid

receptor21(CB12R)antagonists

BIANHong2ping,ZHOUHou2yuan

(ShanghaiInstituteofPharmaceuticalIndustry,Shanghai200437,China)

[Abstract] Cannabinoidreceptor21(CB12R)isoneofGrors,anditisexpressedpredominantlyinthecentralnervoussystem.SelectiveCB12Rinthetreatmentofanum2berofdiseases,suchasobesity,alcoholdisorders,andgastrointestinaldisorders.RecentstudiesfoundthatotherderivatedcompoundshavegoodCB12Rse2lectivityandantagonisticthismechanism,structuralmodificationsandstructure2activityre2lationshipofCB12R.

[Keywords] receptor21;antagonists;rimonabant;structure2activityrelationship

  大麻素类物质(Cannabinoids)存在于印度大麻

(CannabisSativaL.)中,民间以烟草吸入方式治疗疾病已有上千年的历史。20世纪40年代,人们开始对大麻类物质的药理学作用和药物构效关系进行系统的研究。大量的动物实验结果证明,大麻类物质具有止痛、镇静、抗痉挛、抗呕吐、抗青光眼及抗高血压等多种药理作用。由于大麻类物质能使机体产生一定的耐受性和成瘾性,因此其临床应用受到严格的限制。

从大麻中分离得到△2四氢

9

大麻醇(△2THC,2,见图1),确定为大麻中主要的

1964年Gaoni等

[1]

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肥胖、成瘾和胃肠道疾病等)的发病有关,研究人员致力于寻找高亲和力和高选择性的CB1受体阻滞剂。1994年,法国SanofiRecherche(现Sanofi2Aventis)研究所首次报道了口服有效的选择性CB1

[6]

受体阻滞剂利莫那班(1,见图1)。从此,开创

了选择性CB1受体阻滞剂开发的新潮流。目前,已有二芳基吡唑类和基于该类化合物衍生出来的多种类型化合物表现出较高的选择性和较好的阻断活性

大麻受体1阻滞剂的构效关系研究进展

精神作用成分,为科学家提供了首个分子实体。此后开始了其衍生物的合成和内源性大麻系统研究并取得了重大的突破,主要包括2种大麻受体亚型

[2][3]

CB1和CB2的发现及一些内源性配体(如anan2damide和22arachidonoylglycerol

[4]

[5]

)的分离等。随

着对内源性大麻系统的深入研究,发现CB1受体的过度活跃与多种疾病(如神经性炎症、败血性休克、—450—

图1 △2四氢大麻醇和利莫那班

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