2-《HBV+HCV相关性肝细胞癌抗病毒治疗专家建议》解读

慢性乙型肝炎

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董 菁,等.《HBV/HCV相关性肝细胞癌抗病毒治疗专家建议》解读

BV/HCV,-.!"#$/01&23456STURH

董 菁,江家骥

50001)(福建医科大学附属第一医院肝病中心,福州3

关键词:肝炎,乙型;肝炎,丙型;肝肿瘤;治疗;指南

中图分类号:R735.7   文献标志码:B   文章编号:1001-5256(2013)01-0020-05

Explanationofthe“RecommendationonantiviraltherapytohepatitisB/Cvirusrelatedhepatocellularcarcinoma”

DONGJing,JIANGJiaji.(LiverDiseasesCenter,FirstAffiliatedHospitalofFujianMedicalUniversity,Fuzhou350005,China)

Keywords:hepatitisB;hepatitisC;liverneoplasms;therapy;guidebooks

  肝细胞癌(HCC)既是慢性嗜肝病毒感染的延续,又有肝失代偿状态,更是实体肿瘤形成的特殊状态,需要多功能代偿/

学科共同参与。《HBV/HCV相关性肝细胞癌抗病毒治疗专家建议》(下文简称《建议》)强调的是抗病毒治疗的必要性,是在手术或射频治疗(RFA)等根治性手术或经皮肝动脉插管化疗栓塞术(TACE)、适应性放射性治疗、全身化疗等姑息性治疗方案的基础应用上,是综合治疗的一部分。1 HBV/HCV相关性HCC的发病机制的理解

Bouchard和Navas-Martin系统总结了HBV/HCV相关性HCC的发病机制研究进展后认为:虽然HBV和HCV具有不同的生活史、病理表现、临床特征,但2种病毒导致肝细胞病理生理改变的机制是一致的,其导致HCC发生的下游通路具CC发生而言,HBV/HCV可经由有令人惊讶的一致性。就H

直接或间接2条途径导致肝细胞的异常分化。间接途径即HBV/HCV感染导致炎症介导的方式诱发肝脏微环境改变,使得DNA修复等重要细胞功能出现障碍,是HCC发生的主要途径;直接途径是因HBV/HCV病毒蛋白结合癌基因/抑癌基因产物,干预肝细胞的生活周期,是HCC发生的次要途径。

HBV相关性HCC的发生机制是:(1)免疫介导的炎症坏死-增生反应使得肝脏微环境中聚集了各种炎性因子,可导致新增生的肝细胞转化异常,并通过时间积累导致HCC发生;(2)HBV基因片段整合到宿主染色体DNA后异常激活癌基因/抑癌基因;(3)病毒编码蛋白(如HBx)的反式激活作用直接导致癌基因/抑癌基因的表达改变。HCV相关性HCC的发生机制是:(1)免疫介导的HCV感染肝细胞的坏死,微环境中的各种炎性因子导致了再生的肝细胞突变的形成;(2)HCV编码蛋白直接导致肝细胞分化异常,HCV核心蛋白可干扰细胞转化、凋亡等环节,通过时间积累可导致肝细胞逐步异常分化。

收稿日期:2012-12-18   修回日期:2012-12-25作者简介:董菁(1969-),男,副主任医师,博士,主要研究HBV准

种和HBV致癌机制。

[1]

2-4]

HBV/HCV编码蛋白导致的直接HCC致癌作用[是目前研

究热点之一,这些病毒蛋白不仅改变肝细胞内生理稳定性,更HBx和HCV核心蛋白、NS3、NS5A等都干扰了信号转导通路:

可干扰p53功能;HBx可反式激活蛋白激酶C(PKC)、JAK/

5]STAT、Smad和Wnt等。HBx可与核转录因子结合[并影响其

cAMP反应元件结合(CREB)因子、激活功能,这些因子包括:转录因子(ATF-2)和TATA盒结合蛋白(TBP)等。HCV核心蛋白可以激活Raf1/MAPK通路以刺激细胞增生,或激活Wnt/catenin通路以控制DNA合成,也可以调整TGF-β-β信号转导通路而调控细胞增生、凋亡和分化;HCV核心蛋白还可以与p53、p73和Rb相结合,从而干扰宿主抑癌基因产物的功能。转Bx或HCV核心蛋白导致肿瘤发生的比例基因小鼠研究认为H

CC发生的极低,提示病毒蛋白直接致癌作用较为间接,并非H主要途径。

肝脏干细胞(HST)多在胆系的周围分枝(Hering胆管)附近存活,在肝硬化、HCC形成机制中扮演重要角色。近年来研究发现肝脏星状细胞(stellatecell)可展示出肝细胞标识,如

6]CD133、巢蛋白(nestin)、c-kit等[,激活的星状细胞在微环[7]境因素作用下形成干细胞龛(stemcellniche)。激活的肿瘤

干细胞(CSC)具有肝脏实质细胞的自我更新和组织分化能力,但同时也具有潜在的HCC生成能力,并可能与化疗/放疗抵抗有关,与肿瘤复发有关,其激活因素与HBV/HCV慢性感染后

8]导致的微环境内炎症因子异常积聚[有关,尤其是具有促进

细胞增生功能的血小板衍生生长因子(PDGF)等。2 HBV/HCV相关性肝硬化是HCC的病理生理背景

HCC的发生发展是多步骤多因素事件,肝硬化是HCC发0%~90%的HCC患者是从肝生、发展的分水岭。调查显示8

9]硬化发展过来的[,每年有3%~8%的HBV相关性肝硬化患

者进展到HCC,HCV相关性肝硬化患者为1%~7%。台湾和美国统计数据表明慢性乙型肝炎(CHB)患者中HCC发生率为403~818/100000,HBV相关性肝硬化患者HCC发生率高达

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